【人物与科研】浙江理工大学化学系李传莹课题组OL：通过α-亚胺铑卡宾的1,3-羟基/酯基迁移-环化合成氮杂䓬衍生物

导语

氮杂䓬类化合物具有重要的生理活性（图1），可以作为酶抑制剂、抗糖尿病药、抗癌药和 DNA 结合剂等。因此，开发新的氮杂䓬类化合物的合成方法具有重要的研究价值。近日，浙江理工大学化学系李传莹教授课题组利用α-亚胺铑卡宾的1,3-羟基/酯基迁移-环化策略，高选择性地实现了氮杂䓬类化合物的构建，相关研究成果于近日在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01646）。

图1. 具有氮杂䓬结构的天然产物和药物分子（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

通过α-亚胺铑卡宾的1,3-羟基/酯基迁移-环化合成氮杂䓬衍生物

N-磺酰基-1,2,3-三氮唑在Rh的催化下，生成α-亚胺铑卡宾。α-亚胺铑卡宾的卡宾碳具有亲电性，亚胺氮具有亲核性，在有机合成中可作为1,3-两性离子中间体。该两性离子中间体可以通过与不饱和双键或者是叁键反应，转化为1,n-两性离子中间体，从而合成氮杂环类化合物（图2A）。此外，通过α-亚胺铑卡宾分子内官能团迁移，生成具有不同反应位点的两性离子中间体，调控反应的条件使其选择性的环化，是生成含氮杂环类化合物的另一种方法（图2B）。
基于这种迁移-环化策略，2016年，作者实现了以溴叶立德和两性离子为中间体的串联反应，高效合成了一系列有价值的4-溴-1,2-二氢异喹啉（ACIE 2016, 55, 4557.）。最近，作者还报道了通过1,3-OH/酯基迁移，分别生成两性离子9或10，进而选择性环化生成α-氨基环丁酮或环丙烷（OL 2020, 22, 5163；2022, 24, 2950；图2C）。在上述反应中，未观察到含氮杂环的生成。因此，作者设想引入乙烯基与碳正离子共轭（12或14），利用扩展的共轭体系调节两性离子的稳定性和反应性，进而调控12或14的环化反应选择性，构建氮杂环（如氮杂䓬类）化合物（图2D）。

图2. 研究背景和反应设计（来源：Org. Lett.）

图3. 1,3-羟基迁移反应的条件筛选（来源：Org. Lett.）

作者首先探究了1,3-羟基迁移反应，以三氮唑1a作为模板底物对反应条件进行筛选，最终选定反应的最优条件为（图3）：氮气保护下，三氮唑1a（58.6 mg, 0.2 mmol），Rh₂(adc)₄（0.006 mmol, 3 mol%），加入活化的4Å分子筛，2 mL DCE作为溶剂，反应温度为70 ℃，反应2 min生成目标产物13a，产率为74%。

图4. 1,3-羟基迁移反应的底物拓展（来源：Org. Lett.）

在上述最优反应条件下，作者对反应的底物适用性进行了考察（图4）。该反应非常迅速，绝大多数情况下都能在10分钟内完成。对各种磺酰基（R³）筛选表明，与芳基磺酰基相比，脂肪族磺酰基表现更好（13a-i）。之后进一步研究了各种R¹基团对反应的影响。带有缺电子芳基的三氮唑以34-57%的产率生成相应的氮杂䓬酮13j-m，富电子芳基取代的三氮唑以47-60%的产率生成了相应的氮杂䓬酮13n-q；R¹也可以是非苯芳基（13r，13s）、烯基（13t）或炔基（13u）。当R¹变为烷基时，13v的收率仅为13%，且R¹为H时没有得到相应的未取代的氮杂䓬酮13w，这表明芳基可能对阳离子中间体的稳定性很重要。遗憾的是，该反应对R²很敏感， 当R²为Me时，13x的产率降低到35%，而当R²为Ph时，13y的产率仅为6%。

图5. 1,3-酯基迁移反应的条件筛选（来源：Org. Lett.）

作者随后研究了1,3-酯基迁移反应。以三氮唑1aa作为模板底物对反应条件进行筛选，最终选定反应的最优条件为（图5）：氮气保护下，以Rh₂(piv)₄（0.006 mmol，3 mol%）为催化剂，4Å分子筛和Bu₄NI（0.01 mmol，10 mol%）为添加剂，DCE（1 mL）为溶剂，反应温度为80 ℃，10 min内滴加三氮唑1aa（41.1 mg，0.1 mmol）的DCE（1 mL）溶液，可生成目标产物15a，产率为86%。

图6. 1,3-酯基迁移反应的底物拓展（来源：Org. Lett.）

在上述最优反应条件下，作者对反应的底物适用性进行了考察（图6）。该反应也很迅速，可以在15分钟内完成。芳基磺酰基比脂肪族磺酰基更有利于反应进行（15a-h），丙酰氧基是最好的迁移基团（15i-n）。R³的结构对反应有很大影响，可以以中等收率获得目标产物（15o-w）；令人意外的是，炔基取代基非常有利于反应进行（15x，83%）。在氮杂䓬酮的合成中，乙烯基上的甲基或苯基导致13x和13y的产率较差。相比之下，15y和15z的产率可以提升至中等。当R³变为苄基时，相应的产物15aa的产率仅为16%，这再次表明碳正离子的稳定性对于迁移-环化策略至关重要。在某些情况下，能以20-30%的收率分离得到单一异构体的环丙烷化合物16（16m, 16o-p）。

图7. 产物的衍生化及机理探究（来源：Org. Lett.）

为进一步探索该反应在有机合成中的应用潜力，作者进行了反应规模放大和产物的衍生化研究。将反应放大至3.5 mmol规模时，13a的收率为54%，15a的收率为86%。13a可以转化为酮17（eq 1）、环氧化物18（eq 2）及α,β-不饱和羰基化合物19（eq 3）；15a可以氧化为20（eq 4）。13a也可以定量地转化为15的异构体共轭二烯21（eq 5）。

图8. 反应可能的机理（来源：Org. Lett.）

机理方面，13的形成机制应该与反应设计时提出的途径一致（图8A）。通过O-H插入产物氧杂环丁烷中间体的开环反应，发生形式上的1,3-OH迁移反应生成烯醇化物9，进而发生氢转移产生氮阴离子12，其环化得到目标产物13。由于9中烯丙基阳离子部分和C-烯醇阴离子部分的刚性结构，很难通过相对较小的六元环过渡态生成环己烯酮产物22。而在阴离子中间体12中，阴离子部分是柔性的，七元环可以抵消刚性的烯丙基阳离子产生的张力，使C-N键的形成更容易，从而生成13。
对于15的产生，除了图2D所示的机理外，TBAI的促进作用和16的单一立体异构体的形成也为产生15的其他途径提供了线索（图8B）。碘负离子可以通过S_N2'机制促进环状氧鎓叶立德23中的C-O键断裂，生成24；随后15a可以通过分子内S_N2反应直接生成（路径a）。考虑到环丙烷16的形成，24可能会发生S_N2'反应以生成两种非对映异构体16和16'，并且由于立体化学不同，16相对更稳定并作为副产物被分离得到。事实上，16可以在标准反应条件下以47%的产率转化为15a，但反应时间（4.5 h）比相应的三氮唑（15 min）要长得多（eq 6）。因此，在标准反应条件下，16应该不是生成15a的有效的中间体。顺式异构体16'很容易通过[3,3]-重排产生目标产物15a。 总结：作者利用N-磺酰基-1,2,3-三氮唑为底物，通过分子内O-H及酯基迁移，以中等至良好的产率高选择性地实现了氮杂䓬类化合物的合成。希望这种新颖的迁移-环化方案可以成为合成（N-杂）环状化合物的有效策略。这一成果近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01646）。该工作作者为：冯紫娟（Zijuan Feng）、焦红健（Hongjian Jiao）、叶子航（Zihang Ye）、叶婕（Jie Ye）、徐泽锋（Ze-Feng Xu）、段圣国（Shengguo Duan）、李传莹（Chuan-Ying Li），其中徐泽锋和李传莹为该文共同通讯作者。该研究成果得到了国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委和浙江理工大学的经费支持。

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浙江理工大学有机合成方法学研究室简介

浙江理工大学有机合成方法学研究室成立于2009年底，李传莹教授任课题组长，主要从事过渡金属催化的卡宾及其类似物的化学研究。近年来基于α-亚胺铑卡宾中间体，发展了一系列的含氮化合物，特别是含氮杂环化合物的合成方法, 取得了系列研究成果（Org. Lett. 2014, 16, 3704; Org. Lett. 2014, 16, 6394; Org. Lett. 2016, 18, 6168; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4557; Org. Lett. 2016, 18, 4962; Chem. Commun. 2017, 53, 6417; Org. Lett. 2018, 20, 1054; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2125; Org. Chem. Front. 2019, 6, 1391; Org. Chem. Front. 2020, 7, 596; Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1831; Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 2888; Org. Lett. 2020, 22, 5163; Org. Chem. Front. 2021, 8, 6371; Org. Chem. Front. 2021, 8, 6962; Org. Lett. 2022, 24, 2950.）。

李传莹教授简介

李传莹，博士，教授，博士生导师。1998年毕业于浙江工业大学化学制药专业获工学学士学位。2002年毕业于浙江大学应用化学专业获工学硕士学位。2007年毕业于中国科学院上海有机化学研究所有机化学专业获理学博士学位。2007年7月至2009年8月在美国佛罗里达大学从事博士后研究。2009年10月在浙江理工大学理学院化学系建立有机合成方法学研究室并任课题组长，开展独立研究工作，主要研究领域为卡宾化学。近年来作为第一作者或通讯作者在JACS、ACIE、OL、CC及OCF等国际学术刊物上发表论文40余篇。

徐泽锋简介

徐泽锋，博士，副教授，硕士生导师。2008年毕业于青岛大学应用化学专业获理学学士学位。2013年毕业于中国科学院上海有机化学研究所有机化学专业获理学博士学位。2014年5月至2015年6月在法国精细有机化学研究所（COBRA - UMR 6014 CNRS, IRCOF）从事博士后研究。2016年6月加入浙江理工大学化学系有机合成方法学研究室。目前主要从事卡宾化学和有机氟化学的研究。主持国家自然科学基金1项、浙江省自然科学基金2项和中国科学院有机氟化学重点实验室开放基金1项。以第一或通讯作者身份在OL、CC及OCF等国际重要学术刊物上发表论文20余篇。

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